Im rechts-rheinisch gegenüber von Speyer gelegenen Kraichgau residierten bereits seit dem 3. Jahrhundert alemannische Gaufürsten. Von hier aus erfolgten auch ständige Überfälle der Alamannen. Noch im Jahr 355 zerstörten die Alemannen unter ihrem König Chnodomari zahlreiche große Städte, darunter auch Worms und Speyer. Schwarzwald und Odenwald schnürten die Ost-West-Verbindungen zwischen den größeren Gebieten Mitteleuropas ein. Mit dem Kraichgau öffnete sich zwischen den beiden Mittelgebirgen der einzige Durchlass zum Rhein. Deshalb waren die Gebiete südlich des Neckars prädestiniert für die Überwachung eines von Osten kommenden Einfallweges der Alemannen, bzw. deren Siedlungen. Hier kommen die Burgunder ins Spiel: Das den Römern nach dem Falle des Limes wieder abgenommene Land war im Besitz der Alemannen. Zwischen den Burgundern und den Alemannen bestand eine aus langer Nachbarschaft erwachsene Stammesfeindschaft. Die Römer machten sich diesen Umstand zunutze und bedienten sich mehrfach der Burgunden bei militärischen Operationen gegen die Alemannen. Kaiser Honorius überließ im Jahre 413 den Burgundern aus strategischen Gründen das Gebiet um Worms. Der nicht zu bremsende Expansionsdrang und wiederholte Vertragsbrüche der Burgunder veranlasste die Römer im Jahr 436 zu Gegenmaßnahmen. Die Burgunder wurden von den Römern unter Zuhilfenahme der Hunnen militärisch vernichtet. Im 5. Jahrhundert notierte der römische Chronist Hydiatus in der Chronica Gallica: 435/436 rebellierten die Burgunder gegen die Römer und belagerten Narvona. Im Jahr 437 wurden sie vom weströmischen Heerführer Aetius mithilfe hunnischer Truppen vernichtend geschlagen. In dieser Schlacht verlor ein großer Teil des burgundischen Volkes das Leben, darunter sein König Gundahar und dessen Sippe. In einer anderen zeitgenössischen Quelle der lateinisch-christlichen Geschichtsschreibung der 1. Hälfte des 5. Jahrhunderts wird ein Name genannt, von dem Gunther abgeleitet sein könnte: Zur gleichen Zeit schlug Aetius den Gundicarius, den König der Burgunder, der in Gallien wohnte, und gewährte ihm auf seine Bitte Frieden, der jedoch nicht lange anhielt. Die historiografisch genannte Zahl von 20.000 Gefallenen zeugt, auch wenn sie nicht wörtlich zu nehmen ist, von dem Ausmaß der Niederlage (universa paene gens cum rege per Aetium deleta = fast der ganze Stamm mit dem König wurde von Aetius vernichtet (Chronica Gallica)). Der Rest der Burgunden wurde von Aetius im Jahr 443 an die obere Rhone und Saone umgesiedelt. Von dort aus entstand in den folgenden Jahren ein zweites Burgundenreich. König Gundobad, ein Herrscher des neuen Reiches, ließ vor seinem Tode im Jahr 516 die LEX BURGUNDIONUM, die burgundischen Stammesrechte, aufzeichnen, die u.a. die Namen seiner Vorfahren aus dem zerstörten Reich enthält: Gibica, Gundomaris, Gislaharius, Gundaharius. Diese Namen leben im Nibelungenlied und in anderen Nibelungendichtungen fort, und sie bezeugen den Zusammenhang von Historie und Dichtung.
Die römische Eroberung der östlichen Oberrheinebene mit dem unteren Neckar Land erfolgte vom links-rheinischen Kastell Rheingönheim aus und hatte das Ziel, zunächst in Ladenburg und Heidelberg vorgeschobene Kastelle zu errichten, die dann als Ausgangspunkt für die militärische Eroberung des Odenwalds und Kraichgaues dienen sollten. Das Kastell Rheingönheim war ein ehemaliges Militärlager der älteren Rheinlinie. Es gehörte zu einer Kette von Kastellen, die entlang des Rhenus (Rhein) entstanden, um die damalige nördliche Grenze des römischen Imperiums abzusichern. Rheingönheim lag an einer verkehrsgeografisch und strategisch günstigen Position der römischen Provinz Germania superior am Oberrhein. Rund fünf Kilometer östlich des Lagers verlief die „Rheinuferstraße“ zwischen Borbetomagus (Worms) und Noviomagus Nemetum (Speyer). Das Lager sollte einerseits den Rhein selbst, den Flussübergang bei Altrip sowie die damals auf der gegenüber liegenden Rheinseite befindliche Mündung des Nicer (Neckar) sichern. Zur Sicherung der von den Römern eroberten Gebiete wurde zugleich mit der Errichtung des Limes auch ein umfangreiches Straßennetz angelegt. Der wichtigste Punkt des Neckar Vorlandes lag am Übergang über den Neckar, wo dieser aus dem Gebirge heraus in die Ebene tritt. Dort überschritt die römische Brücke den Fluss und daneben lag zu ihrem Schutz ein Kastell an der Stelle, wo heute Neuenheim (bei Heidelberg) liegt. Das Römerkastell hatte die Form eines Quadrates, mit einer Innenfläche von ca. 2.400 m². Vier Wachtürme schützten die Umfassungsmauern, die außerdem noch von einem vorgelagerten Graben gesichert waren. Die Römerbrücke über den Neckar ursprünglich aus Holz wurde später durch eine Brücke aus Stein ersetzt.
Dort kamen die 5 wichtigsten Römerstraßen zusammen. Die Erste von Mainz über Worms kommend, führte über Lampertheim nach Straßenheim, eine Abzweigung führte durch den Lampertheimer Wald, westlich von Viernheim ebenfalls nach Straßenheim, berührte dann Ladenburg, verlief westlich von Handschuhsheim und Neuenheim um kurz vor dem Auftreffen auf den Neckar nach Osten zum Kastell abzubiegen. Die zweite Straße bildete die südliche Fortsetzung der ersten, die über Baden-Baden nach Stuttgart und weiterzog. Drittens zweigte von der Neuenheimer Römerbrücke die alte Speyerer Straße nach Speyer ab. Von dieser Römerstraße sind noch heute Teile in Gebrauch, z. B. der alte Heidelberger Weg. Die vierte Straße verlief von Neuenheim nördlich nach Weinheim und folgt teilweise dem Verlauf der heutigen Bergstraße (Heppenheim, Lorsch, Bürstadt, Worms). Die letzte endlich ging über den Königsstuhl vorbei an Wiesenbach und Neckargemünd, indem sie oberhalb von Heidelberg das Klingenteichtal benutzte, weiter nach Bad Wimpfen und Osterburken. Eine weitere Straße verlief von Speyer über Alt- und Neulußheim, südlich von Walldorf weiter westlich Richtung Wiesloch-Bad Wimpfen. Auf der linken Rheinseite verlief der Heerweg von Worms nach Speyer. Die römische Herrschaft über das untere Neckarland endete um 260 n. Chr. mit dem Limesfall und der Inbesitznahme des rechtsrheinischen Gebietes durch die Alemannen. Bereits im Jahr 265 n. Chr. verließen die letzten römischen Nachhuten das rechte Rheinufer. Die Gebiete links des Rheins blieben aber weiterhin römisch. Abgesehen von einigen Vorstößen des römischen Kaisers Marcus Aurelius Probus in den Jahren 277 bis 280, fanden erst wieder Mitte des 4. Jahrhunderts römische Aktivitäten südlich des Neckars statt. Im Jahr 369 errichtete der römische Kaiser Valentinian I den ganzen Rhein hinab vom Bodensee bis zur Nordsee, erneut Festungswerke, größere Kastelle und Burgen. Zerstörte Befestigungsanlagen wurden wiederaufgebaut. Bei Speyer wurde der dortige Kriegshafen mit Mauern und hohen Wällen ausgebaut und eine Schiffbrücke über den Rhein gelegt. Valentinian gelang es von Altrip aus noch einmal für einige Jahre das untere Neckar Land unter römischen Einfluss zu bringen.
In diesem Jahr wurde auch das Kastell Mannheim-Neckarau angelegt, doch spätestens Ende des 4. Jahrhunderts musste das Gebiet wieder aufgegeben werden. Mit der Niederlage der Römer bei Mons Piri (der Ort ist bis heute nicht genau lokalisiert) endete der letzte große Versuch, die Gebiete rechts des Rheins zurückzuerobern. Die Römer gaben die rechtsrheinischen Gebiete endgültig auf.